Resident Evil: Damnation spielt im fiktiven osteuropäischen Land der ehemaligen Sowjetunion, das von einem brutalen Bürgerkrieg und politischen Spannungen geprägt ist. Das Land wurde vom Konflikt zwischen der Regierung und einer Rebellenbewegung zerrissen, und es kursieren Gerüchte, dass Biowaffen – insbesondere biologische Kriegsmaschinen, auch als Bio-Organic Weapons (B.O.W.s) bekannt – von beiden Seiten eingesetzt werden könnten. Die Vereinigten Staaten befürchten, dass die Verbreitung solcher gefährlichen Waffen nicht nur die Region destabilisieren, sondern auch zu globalen Sicherheitsrisiken führen könnte.
Leon S. Kennedy, ein erfahrener amerikanischer Geheimagent, wird in die Region geschickt, um die Situation zu untersuchen und herauszufinden, ob B.O.W.s tatsächlich in den Konflikt involviert sind. Trotz Warnungen und Rückzugsanweisungen von offizieller Seite entschließt sich Leon, seinen Auftrag eigenständig fortzusetzen, da er überzeugt ist, dass seine Präsenz notwendig ist, um die Wahrheit ans Licht zu bringen. Er taucht in die dunklen Straßen und zerstörten Gebäude des Konfliktgebiets ein und erkennt schnell, dass die Bedrohung durch B.O.W.s real ist. Er muss sich gegen grotesk mutierte Kreaturen behaupten, die in den Kämpfen eingesetzt werden und eine Gefahr für alle Beteiligten darstellen.
Während seiner verdeckten Mission begegnet Leon mehreren Schlüsselpersonen, darunter auch Mitglieder der Rebellenbewegung, die eine neue Zukunft für das Land anstreben und dafür bereit sind, auf jede mögliche Waffe zurückzugreifen. Unter den Rebellen erfährt er von den angeblich enormen Kräften der B.O.W.s und trifft auf Akteure, die ihm helfen oder ihn behindern könnten. Die Loyalitäten der verschiedenen Parteien sind dabei unklar, und Leon erkennt bald, dass er niemandem vollends trauen kann.
Die russische Agentin Ada Wong, eine undurchsichtige, erfahrene Spionin, taucht ebenfalls in der Region auf und verkompliziert Leons Mission zusätzlich. Ada, die ihre eigenen mysteriösen Ziele verfolgt, bleibt undurchschaubar und verfolgt ein eigenes Interesse an den Geschehnissen rund um die Biowaffen. Ihre Präsenz führt zu Spannungen und Misstrauen zwischen ihr und Leon, während sie sich gezwungenermaßen in die gefährlichen Kämpfe gegen die mutierten Kreaturen einbringen. Die komplexe Beziehung zwischen Leon und Ada wird auf die Probe gestellt, da sie nicht immer die gleichen Ziele verfolgen.
Leon versucht, den Einsatz der B.O.W.s zu stoppen und eine Eskalation zu verhindern, die nicht nur das Land, sondern möglicherweise auch die internationale Gemeinschaft bedrohen könnte. Die Operation führt ihn in unterirdische Forschungseinrichtungen und zu geheimen Waffenlagern, in denen er die finsteren Machenschaften hinter der Biowaffenentwicklung aufdeckt. Sein Mut und seine Entschlossenheit werden auf eine harte Probe gestellt, als er gegen die übermächtigen Kreaturen kämpfen muss, die in die Schlacht geschickt wurden.
Resident Evil: Damnation zeichnet ein düsteres Bild von der Verbreitung biologischer Waffen in Konfliktgebieten und zeigt die skrupellose Ausnutzung solcher Technologien durch verschiedene Fraktionen. Die Handlung beleuchtet die moralischen und ethischen Fragen rund um den Einsatz von B.O.W.s und verdeutlicht, dass der Missbrauch biologischer Waffen weitreichende Konsequenzen haben kann. Leon muss nicht nur gegen seine Gegner kämpfen, sondern auch gegen die Schattenseiten der Machtpolitik und den rücksichtslosen Ehrgeiz derjenigen, die die Biowaffen zu ihrem Vorteil nutzen wollen.
