Resident Evil: Extinction spielt einige Jahre nach dem Ausbruch des T-Virus und zeigt eine Welt, die durch die Epidemie fast vollständig zerstört wurde. Der Virus hat sich weltweit ausgebreitet, große Teile der Menschheit in Untote verwandelt und selbst das Ökosystem schwer beschädigt, was viele Regionen in trostlose Wüsten verwandelt hat. Alice, die Protagonistin der Reihe, ist nun eine einsame Wanderin und versucht, den Kontakt mit anderen Menschen zu vermeiden, da sie aufgrund von Experimenten der Umbrella Corporation genetisch verändert wurde und verfolgt wird.
Während ihrer Reise durch das postapokalyptische Amerika trifft Alice schließlich auf eine Gruppe Überlebender, die unter der Führung von Claire Redfield steht. Diese Gruppe durchquert in einem Konvoi die Wüste, immer auf der Suche nach Vorräten und einer sicheren Zuflucht. Trotz der ständigen Bedrohung durch Zombies, die überall lauern, bleibt die Gruppe entschlossen, einen Weg in eine vermeintlich sichere Gegend zu finden, die sie von einem Funksignal erfahren haben. Die Hoffnung, einen Ort ohne T-Virus-Infektion zu finden, treibt sie voran.
In der Zwischenzeit setzt die Umbrella Corporation ihre Forschungen an der Verbreitung des T-Virus fort, um neue Methoden zur Kontrolle der Infizierten zu entwickeln. Dr. Isaacs, einer der führenden Wissenschaftler von Umbrella, ist besessen davon, Alice zu finden, da er ihre genetischen Fähigkeiten für weitere Experimente nutzen möchte. Er ist davon überzeugt, dass sie der Schlüssel zur Perfektionierung des Virus sein könnte. Daher verfolgt er die Überlebenden unerbittlich und setzt modernste Technik ein, um sie aufzuspüren.
Alice, die sich zwischen ihrer Verantwortung für die Überlebenden und ihrem Wunsch nach Isolation hin- und hergerissen fühlt, beschließt dennoch, ihnen zu helfen und sich gegen Umbrella zu stellen. Die Gruppe muss sich gegen unzählige Bedrohungen behaupten, darunter Mutanten und Zombies, die durch den Virus noch aggressiver und gefährlicher geworden sind. In der unwirtlichen Wüstenlandschaft müssen sie sich Nahrung und Wasser erkämpfen, während sie den Gefahren der Verseuchung entkommen und immer weiter in unbekanntes Terrain vordringen.
Der Film zeigt eine düstere Zukunft, in der die Menschheit um das Überleben kämpft und ständig zwischen der Hoffnung auf Sicherheit und der harten Realität einer von Untoten beherrschten Welt schwankt. Alice und die Überlebenden reisen immer weiter in Richtung einer möglichen Zuflucht, während Umbrella weiterhin skrupellose Maßnahmen verfolgt, um ihre Experimente zu perfektionieren. Die Handlung führt die Protagonisten durch verwüstete Städte und gefährliche Zonen, wo sie nicht nur gegen das Virus, sondern auch gegen die Überbleibsel einer zerstörten Gesellschaft und ihrer eigenen inneren Konflikte kämpfen müssen.
