In Resident Evil: Retribution wird die Geschichte von Alice fortgesetzt, die erneut gegen die Umbrella Corporation und die weltweite T-Virus-Epidemie kämpft. Nach einem Angriff auf das Schiff „Arcadia“, das Alice und eine Gruppe Überlebender als Zuflucht diente, findet sich Alice in einer geheimen Unterwasseranlage der Umbrella Corporation wieder, die zahlreiche virtuelle Testumgebungen beherbergt. Diese hochmoderne Anlage wurde entwickelt, um verschiedene Stadtszenarien aus aller Welt zu simulieren und die Reaktionen des T-Virus auf die Bevölkerung zu testen. Hier werden Experimente durchgeführt, bei denen infizierte Kreaturen in diesen künstlichen Umgebungen auf Menschen losgelassen werden, um deren Verhalten und Übertragungsmuster zu untersuchen.
Alice, zunächst orientierungslos, erkennt schnell, dass die Umbrella Corporation sie in einer gefährlichen Falle gefangen hält und sie erneut zum Spielball ihrer Experimente geworden ist. Sie wird von einem unerwarteten Verbündeten kontaktiert, der ihr hilft, aus dieser Anlage zu entkommen, während zahlreiche neue Bedrohungen und Gegner auf sie lauern. Alice entdeckt dabei, dass Umbrella künstliche Klone erstellt hat, um die Effekte des T-Virus zu erforschen, und sie begegnet verschiedenen Versionen bekannter Gesichter, sowohl Freund als auch Feind, die im Rahmen dieser Tests verwendet wurden. Diese Klone sind programmiert, um in den simulierten Umgebungen wie echte Menschen zu handeln und interagieren.
Zusätzlich zu den Klonen stößt Alice auf verstärkte und genetisch modifizierte Gegner, die die neuesten Kreationen der Umbrella Corporation darstellen. Diese Kreaturen sind schneller, stärker und intelligenter, was den Fluchtversuch zur Herausforderung macht. Alice muss sich durch die verschiedenen simulierten Szenarien kämpfen, die Städte wie New York, Moskau und Tokio darstellen. Diese Szenerien sind von Zombies und mutierten Monstern bevölkert, die als Testobjekte in den Simulationen dienen und von Umbrella ferngesteuert werden können.
Während Alice versucht, die zahlreichen Gefahren zu überleben und den Weg nach draußen zu finden, wird sie von einem Rettungsteam unterstützt, das ebenfalls gegen Umbrella kämpft und Alice aus der Anlage befreien soll. Doch die Umbrella Corporation setzt alles daran, sie aufzuhalten, indem sie die Anlage mit verschiedenen Verteidigungsmechanismen absichert und mutierte Kreaturen auf die Gruppe loslässt. Die Rettungsmission entwickelt sich zu einem Wettlauf gegen die Zeit, bei dem Alice und ihre neuen Verbündeten durch eine Vielzahl an tödlichen Testumgebungen navigieren müssen, während Umbrella alle Hebel in Bewegung setzt, um ihre Gefangenen zurückzuhalten.
Alice muss erneut all ihre Kräfte und Fähigkeiten einsetzen, um der Übermacht der Umbrella Corporation zu entkommen. Auf ihrem Weg zur Freiheit konfrontiert sie auch die düsteren Geheimnisse ihrer eigenen Vergangenheit und erfährt, wie tief sie und andere Überlebende mit den Experimenten der Corporation verstrickt sind. Während die Gruppe voranschreitet, erfährt Alice von Umbrellas globalen Plänen und erkennt das Ausmaß der Katastrophe, die die Menschheit bedroht. Die Flucht aus der Anlage wird nicht nur zum Überlebenskampf, sondern auch zu einer Konfrontation mit den Ursprüngen des T-Virus und den dunklen Machenschaften der Umbrella Corporation, die entschlossen ist, ihre Experimente um jeden Preis fortzuführen.
Resident Evil: Retribution führt Alice und ihre Mitstreiter an die Grenzen ihres Durchhaltevermögens, da sie in einer von Feinden durchzogenen, künstlichen Umgebung um ihr Überleben kämpfen und zugleich neue Verbündete finden. Während sie versuchen, sich gegen die überwältigenden Kräfte der Umbrella Corporation zu behaupten, bleibt das Ziel unverändert: dem tödlichen Labyrinth zu entkommen und der Menschheit eine letzte Hoffnung zu bewahren.
